急性リンパ性白血病の標準治療

急性リンパ性白血病の治療アルゴリズムを以下に示します。以下の図は日本血液学会のHPより引用したもので、図以降に説明を加えます。

①フィラデルフィア染色体が陽性の場合

1)フィラデルフィア染色体が陽性の場合、イマチニブを含む多剤併用化学療法が推奨されています。イマチニブはチロシンキナーゼ阻害薬と呼ばれ、細胞が増殖するのを防ぐことで癌の進行を防いでくれます。

イマチニブ併用多剤化学療法で用いられるのはアントラサイクリン系薬剤ビンクリスチン、プレドニゾロン、シクロホスファミドなどです。この治療のことを寛解導入療法と呼びます。

2)寛解導入療法が終了したのちに行うのが地固め療法と呼ばれる治療です。寛解導入療法で用いられたイマチニブはそのまま継続して用いますが、この他に大量シタラビン療法、大量メトトレキセート療法などを行います。

この地固め療法をする利点としては、初回の寛解導入療法のみを行った時と比較すると、より高い完全寛解率と生存割合が期待できるとされるからです。

※実際にフィラデルフィア染色体陽性の初回治療におけるイマチニブ使用法について検討した7つの試験が論文として発表されており、完全寛解率は90%以上と、試験ごとに度の治療が良かったのか明らかではないとはいえ一定の治療効果が期待できると結論付けられました。そのため、現行ガイドラインでは推奨されています

3)第一寛解が得られた成人の患者さんにおいて、HLA(白血球の型)が一致する血縁者もしくは非血縁者ドナーがいれば同種造血幹細胞移植によって生存割合の改善が期待できるとされています。成人に限っているのはまだ成人に対しての有効性しか試験で示されていおらず、小児にもその有効性が当てはまるかは確約できないからです。

同種造血幹細胞移植とは、白血病の患者さんの白血病細胞を正常な血液細胞もろとも破壊し、いったん免疫力をなくしたうえでドナーの造血幹細胞を移植することで自己免疫を起こしにくし、ドナー側の血液細胞が患者さんの血中で根付き、正常な免疫機能を果たすことを目標にした治療です。

前処置に大量化学療法、放射線照射を行うので患者さんへの負担が大きく、最近では前処置の負担を少なめにしたミニ移植というのも行われています。

②フィラデルフィア染色体が陰性の場合

1)フィラデルフィア染色体が陰性で若年者(おおむね30歳まで)であれば小児プロトコールが推奨されます。
小児プロトコールでは、成人プロトコールと比較してビンクリスチン(細胞が分裂する際に、複製した遺伝情報である染色体を2つの細胞に分ける働きをする微小管の働きを阻害することで抗腫瘍効果を示します)、プレドニゾロン(合成副腎皮質ホルモンです)、L-アルパラギナーゼ(DNAの複製に必要な核酸を合成する際に必要なアスパラギンを分解することで抗腫瘍効果を示します)などを増量した多剤併用化学療法を寛解導入療法として行います。

2)フィラデルフィア染色体が陰性で非若年者の場合、成人プロトコールの適応になります。厳密にはいまだに治療法が確立していない領域ですが、現行ガイドラインでは多剤併用化学療法やHyper CVAD / MA療法などを寛解導入療法として用います。

高齢者に対してはイマチニブの併用によって寛解率の改善が期待できるため使用が推奨されています。未だに治療法が確立されていないのは高齢者の急性リンパ性白血病の初回治療に関する臨床試験例が少なく、検討がなされていないからです。

※フィラデルフィア染色体が陰性の場合の治療法はいまだに確立されておらず、検討段階のものが多いことに留意が必要です。

③各プロトコールの初回寛解導入療法によって寛解した場合

1)地固め療法として大量シタラビン療法や大量メトトレキセート療法などを行います。寛解期の急性リンパ性白血病において、0.01%以上の微小残存病変があると再発の危険性が高まると言われていますのでその予防の目的です。同時に中枢神経系再発予防効果も期待できるとされています。

2)地固め療法後、可能である場合は同種造血幹細胞移植を行うことを検討します。基本的に化学療法での治療を目指しますが、その治療効果が長時間持続するかどうかに関しては不明なので、同種造血幹細胞移植が推奨されています。

可能でない場合は維持療法としてメルカプトプリン(DNAの材料となるアデニンやグアニンなどの物質を癌細胞と競合的に使いあうことで相対的に癌細胞が作るDNA量を減らし、それによって癌細胞の分裂を阻止することで抗腫瘍効果を示します)、メトトレキセート、プレドニゾロンなどを用いて治療し、再発したら再寛解導入療法を行い、最終的には同種造血幹細胞移植を検討します。

④各プロトコールの初回寛解導入療法によって寛解しなかった場合

1)救援療法としてシタラビン、メトトレキセート、ミトキサントロン(トポイソメラーゼⅡという細胞がDNAを複製する段階で必要になる酵素の働きを阻害することで抗腫瘍効果を示します)などを用います。

2)その後、可能であれば同種造血幹細胞移植を検討します。

⑤再発した急性リンパ性白血病の場合

成人の急性リンパ性白血病の再発例は一般に予後不良とされますが、再寛解導入療法を行った後に同種造血幹細胞移植が可能な場合は予後改善が期待できます。

また、再発は治療のどの段階においても発生しますが、発生した時期や前治療歴によって再寛解導入療法の内容を検討する必要があります。

例えば、AdVP療法(アドリアマイシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン併用療法のことです)やHyper CVAD療法、ステロイド薬併用療法などが再発した急性リンパ性白血病に対する再寛解導入療法として治療成績が報告されていますので、これらを中心に検討します。

イマチニブに対して抵抗性を獲得しながら再発することもあるので、一般にフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ性白血病におけるイマチニブ継続中の再発例ではイマチニブをダサチニブに変更することが妥当であるとされます。

ダサチニブはイマチニブよりも新しい薬で、イマチニブの325倍、フィラデルフィア染色体への効果があるとされています。

急性リンパ性白血病における同種造血幹細胞移植について

急性リンパ性白血病の治療において、フィラデルフィア染色体の有無にかかわらず第一寛解期の患者さんに対しては(HLA一致ドナーがいる場合は)同種造血幹細胞移植が推奨されています。ですが、これは今後の化学療法の改善によって変化する可能性があることの留意してください。

また、高齢者に対しては化学療法の成績が不良ですが、かといって通常強度の同種造血幹細胞移植の実施は困難ですので、減弱前処置による同種造血幹細胞移植(ミニ移植)の適用になります。

ミニ移植によって一部の高齢者患者に長期生存が得られていて、その実施は検討するに値するという研究結果が出ています。化学療法との優劣はいまだに不明ですが、そもそも高齢者に対する化学療法の成績は不良ですので、ミニ移植でどうにか長期生存を実現できないかとまさに現在進行形で試験が実施されています。

出典
病気がみえる Vol.5 血液 第二版
http://www.jshem.or.jp/gui-hemali/1_3.html#cq9

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