※本記事はEvaluate社の許可のもと、オンコロが翻訳したものです。内容および解釈については英語の原文を優先します。正確な内容については原文をお読みください。
米ジョンソン・エンド・ジョンソン（J&J）社の分子標的薬の重要な試験が行われているが、英アストラゼネカ社はこの読みを無効にするような策略を用意している。
アストラゼネカのタグリッソ（一般名：オシメルチニブ）は、最近最も成功した肺がん分子標的薬としてその地位を確固たるものにしているが、そのライバルが出現している。米ジョンソン・エンド・ジョンソン社のMariposa試験は、ラゼルチニブとタグリッソを直接対決させるもので、今年中に結果が出るはずだ。
ラゼルチニブは知名度の低い第3世代の薬剤だが、J&J社はその可能性をますます強調しつつある。しかし、アストラゼネカ社は、タグリッソが自社の最高売上を誇る医薬品であることを強力に守るとともに、自社のFlaura2試験の結果が間近に迫れば、その期待値を高め、ラゼルチニブの脅威を事実上排除することができる。
Flaura2は、タグリッソの初期疾患への使用を拡大し、既存の適応症での効果を高めるために計画されたいくつかの大規模試験の1つである。アストラゼネカ社が、昨年54億ドルを売り上げたブランドを簡単にあきらめないのは当然である。
タグリッソは当初、EGFR耐性変異T790Mを有する肺がん患者を対象に承認さ れていたが、その独占的地位の鍵は、NSCLC治療の初期ラインへの拡大であった。現在では、一般的なEGFR遺伝子変異を持つ初回治療薬としても確立しており、アジュバント療法でも承認されている。
暫定的な希望
J&JのMariposa試験の戦場となるのは、EGFR変異型NSCLCの一次治療である。厳密にはこの試験は2024年4月まで終了しないが、J&J社は今年中に中間発表を行う可能性を強調している。
Mariposa試験の主要評価項目は無増悪生存期間であり、この試験はJ&J社にタグリッソを打ち破るための2つのチャンスを与えている。一つはラザルチニブ単独療法群、もう一つはラゼルチニブとRybrevant（一般名：アミバンタマブ）の併用療法群に患者を無作為に割り当てるコホートである。
Rybrevantは、EGFRとcMetに対する二重特異性抗体薬剤で、別のタイプのEGFRエクソン20挿入変異の治療薬として承認されている。一方、ラゼルチニブは低分子のEGFR阻害剤で、タグリッソと同じ働きをするが、欧米では発売されていない。韓国ではT790M耐性の2次治療薬としてLeclazaという名前で承認されている。
この論理は、2つの薬剤を使えば、1つの低分子化合物よりも幅広い変異に対応できるかもしれないというものである。理論的には、この組み合わせは、一般的なEGFR変異、de novo cMet異常、典型的なEGFR薬に耐性のあるエクソン20挿入を持つ患者に対応でき、またT790mによる耐性の出現を防ぐことができる。
もちろん、このように複数の薬剤を組み合わせることで、許容できない毒性が生じるというリスクはある。
比較対象が不適切？
しかし、さらに大きなリスクは、アストラゼネカ社のFlaura2試験である。Flaura2は、間もなく結果が発表され、良好であれば下期の承認申請につながると予想される。
Flaura2は、一次治療薬であるタグリッソ単剤と、タグリッソと2種類の化学療法のうち1つを併用した場合の比較試験を行い、PFSを主要評価項目としています。目的は、タグリッソと化学療法を併用することで有効性が高まることを示すことで、米ウルフ・リサーチ社のTim Anderson氏は、先のNEJ009試験とOpal試験から、PFSの優位性があるだろうと考えている。
なぜこれがJ&J社にとって問題なのか？なぜなら、もしタグリッソ＋化学療法がタグリッソよりもよく効き、新しい標準的な併用療法になった場合、アストラゼネカ社は、Mariposa試験が間違った比較対象、すなわちタグリッソ単剤療法に対してラザルチニブ ( Rybrevantの有無を問わず ) を試験しているので無意だと主張できる。
確かに、ここには微妙な点がある。Flaura2試験はLazertinibの脅威を軽減するかもしれないが、完全に排除することはできない。また、試験間比較では、Flaura2試験よりもMariposa試験の方がインパクトがあるように見えるかもしれないので、そのベネフィットの大きさを考慮する必要がある。
Flaura2がない中で、Mariposaについては根拠のある楽天的な見解がある。昨年の Asco で行われた Chrysalis-2 試験では、Rybrevant とラザルチニブの併用で 36% の寛解率を示したが、これはタグリッソで再発した患者を対象としたものである。また、12月のEsmo-Asia会議では、Laser301試験において、第一世代薬剤であるイレッサ（一般名：ゲフィチニブ）に対するものではあるが、ラザルチニブ単剤療法に第一選択の可能性があることが示され、後発品となった。
J&J社は、韓国のグループYuhanから、前金わずか5,000万ドル相当の取引で、2018年にラゼルチニブのライセンスを取得したことはあまり注目されていない。これは、EGFR標的療法に抵抗性のあるNSCLC患者を対象に、ラゼルチニブがASCOでその可能性を示した後のことだった。
アストラゼネカ社がタグリッソの可能性を広げたいと考えている他の方法には、中国で承認された中Hutchmed社の低分子cMet阻害剤Orpathys（一般名：サボリチニブ）との併用があるが、J&J社とは対照的に、これはタグリッソの範囲をcMet依存性腫瘍に広げることを目的としている。
アナリストたちは、Mariposa試験がTagrissoの優位性を脅かす存在であることを明確に認識しており、Astraは手をこまねいているわけではない。同社は2023年には、これらの設定がどのように展開されるかを投資家に示すことになるだろう。
■出典
world-adc-2023-targeting-folate-receptor-rises-ashes