【プレゼントキャンペーン】がん研有明病院 高野先生書籍「がんとともに、自分らしく生きる~希望をもって、がんと向き合う「HBM」のすすめ~」

がん“ワクチン”はネオアンチゲンの時代へEvaluate Vantage(2022.10.14)より


  • [公開日]2022.10.28
  • [最終更新日]2022.10.27

※本記事はEvaluate社の許可のもと、オンコロが翻訳したものです。内容および解釈については英語の原文を優先します。正確な内容については原文をお読みください。

個々のネオアンチゲンに対する免疫反応を高める試みは、大手製薬会社の関心を集めており、最近では米メルク・アンド・カンパニー社がその最たる例である。

いわゆるがんワクチンの開発は、数え切れないほどの臨床試験の失敗に直面してきたが、バイオ医薬品メーカーはめげずに研究を続けてきた。今週は、メルク社が米モデルナ社のmRNA-4157に対する権利を行使するために、2億5000万ドルをモデルナ社に渡し、バイオ医薬品業界にとって最大の利益を記録した。

mRNA-4157は普通のがんワクチンではなく、患者の腫瘍に存在するネオアンチゲンに基づいて個別に作られたmRNA治療薬である。このようなネオアンチゲンに基づく免疫療法は、すでにスイス・ロシュ社と米ジョンソン・エンド・ジョンソン社が参入している研究の最新の形であり、米Gritstone bio社はおそらく最も注目すべき小規模なプレーヤーである。

メルク社とモデルナ社は、実は2016年から提携を進めており、Keynote-942第2相試験では、mRNA-4157とキートルーダの併用試験を行っている。しかし、メルク社がmRNA-4157と同様の個別化療法の開発に正式に踏み切ったのは、ごく最近のことだ。

今週のモデルナ社の株価はこれまでに13%上昇しており、投資家は、同社がCovid-19のワクチン以外の開発計画を持っていることを歓迎しているようだ。また、おそらくメルク社はすでにKeynote-942の先行評価を行い(この試験は正式に今四半期に中間データを得る予定)、その評価を高く評価していると推測しているようだ。

もしそれが本当なら、モデルナ社はロシュ社より良い結果を出していることになる。mRNA-4157と同じコンセプトに基づくスイスのグループのautogene cevumeranは、AACR 2020で脚光を浴びた試験で限定的な活性を示したが、今年(2022年)の米国臨床腫瘍学会(ASCO)で発表された膵臓がんにおける術後補助療法の試験データは、より有望であったようである。

ワクチン?

少なくとも30年前に作られたがんワクチンのコンセプトは、ある意味語弊がある。なぜならこれらのプロジェクトは予防薬としては機能しないからだ。むしろ、これらのプロジェクトは治療に際して免疫反応を高めることを目的としている。

既知の腫瘍抗原に対する初期の開発は、次々と失敗を重ねており、最も悪名高いのは、2014年に英グラクソ・スミスクライン社のMage-A3プロジェクトが破綻したことであった。Provengeは市場に出たが、臨床的成功にもかかわらず、そのメーカーである米Dendreon社は結局、破産保護下に置かれた。

しかし、ネオアンチゲンに注目することで、新たな可能性が見えてきた。これらの治療法は、Mage-A3のようにある特定のがんに存在するとは限らない既知の腫瘍関連抗原を標的とするのではなく、各患者の腫瘍における特定の変異や亜変異の分析から始まり、配列決定を行い、一定数のネオアンチゲンを特定する。

治療薬は患者ごとに調製され、免疫反応を引き起こすために投与されるため、当然ながら、これは商用としては非常に複雑だ。Autogene cevumeranとmRNA-4157の場合、これは脂質ナノ粒子にカプセル化されたmRNAで構成されているが、プラスミドやウイルスベクターを介してDNAやペプチドを送達するなど、他の手段も可能だ。

実際、ロシュ社はネオアンチゲン領域に2つの注目すべき参入を果たしている。Autogene cevumeranは独Biontech社との2016年の取引の結果であり、2番目の提携はノルウェーのVaccibody社(現在はNykode社)とのもので、スイス企業はDNAプラスミドに基づくプロジェクト、VB10.NEOの共同開発権を獲得している。また、イタリアのNouscom社もJ&J社との取引を実現している。一方Gritstone社は、mRNAベースのネオアンチゲン療法に大きな焦点を当てた小さい企業として注目されている。昨年(2021年)、Granite-001と名付けられたプロジェクトの小規模な試験で、大腸がんを対象とした第2/3相登録試験を開始するのに十分な肯定的な兆候を確認したことから、この分野で最も進んだ企業と見なすことができるだろう。

Granite-001は、Gritstone社の2番目のプロジェクトであるSlate-001と同様に、2段階のアプローチを採用しており、まずプライミングのアデノウイルスベクターを投与し、次に自己増幅型のmRNAブースターを投与する。

別のmRNA企業である独Curevac社は、初期世代の免疫療法であるCV9104に取り組んでいたが、これは臨床試験で失敗した。6月には、民間企業のFrame Cancer Therapeutics社をわずか3200万ユーロ(3100万ドル)で買収し、これを通じて、NSCLCを対象に第2相試験中のネオアンチジェンに戻づくペプチドプロジェクト、FRAME-001の権利を取得した。

細胞療法

ネオアンチゲンに対する養子免疫療法 も開発中であるが、現時点ではほんの一握りしか臨床に登場しておらず、おそらくさらに複雑なレベルになっていると思われる。

Biontech社は、2020年に6700万ドル相当の株式取引で米Neon Therapeutics社を買収し、これによって腫瘍浸潤リンパ球(TIL)アプローチをさらに進化させたBNT221を開発した。患者のTILを単に拡大してから再接種するのではなく、腫瘍の遺伝子配列を調べ、各腫瘍の抗原に対して特異的に反応するT細胞の集団を生成する。

これは、2021年に上場して以来、評価が上がらず苦しんでいる別のグループであるAchilles Therapeutics社が開発中のリードプロジェクトであるATL001に類似する概念である。

最も画期的なのは、米国国立がん研究所(NCI)のSteve Rosenberg博士のアプローチで、腫瘍に存在する抗原の分析に基づいて、患者ごとに異なる人工的T細胞を作成することを目指している。これは、2019年にZiopharm社にライセンスされ、Sleeping Beautyトランスポゾンシステムという技術により実現可能となった。

民間スタートアップのPact Pharma社が同様のアプローチを取っており、他ならぬArie Belldegrun氏の米Vida Ventures社から資金を得た。しかし、どちらも苦戦を強いられている。Ziopharm社は経営陣を刷新して社名をAlaunosに変更し、Pact Pharma社は今月(10月)CROへの資産売却を余儀なくされ、臨床試験の登録も一時停止している。

これらの画期的なアプローチを実用化可能な製品にすることは容易ではないが、メルク社がモデルナ社を買収したことは、製薬会社がこの課題への挑戦を考えていることを示している。

■出典
cancer-vaccines-enter-neoantigen-stage

×