尿路上皮がん　キイトルーダの二次治療で化学療法より死亡リスクが27％低下　NEJM

プラチナ製剤（シスプラチンやカルボプラチンなど）を含む治療で進行、または再発した尿路上皮がん（膀胱がん等）患者で、プログラム細胞死受容体1（PD-1）標的抗体ペムブロリズマブ（商品名キイトルーダ）単剤治療は、化学療法と比べ全生存期間（OS）が有意に延長し、PD-1リガンド（PD-L1）発現レベル10％以上の患者集団ではさらに死亡リスクが低下した。米国Dana-FarberがんセンターのJ. Bellmunt氏らが、第3相無作為化比較試験（KEYNOTE-045、NCT02256436）の解析結果を2017年2月17日のNew England　Journal of Medicine（NEJM）に発表した。

KEYNOTE-045試験 ～キイトルーダ vs 化学療法～

2014年11月5日から2015年11月13日までに、29カ国120施設で計542人が登録され、キイトルーダ群に270人、化学療法群に272人が登録された。実際に投与されたのはそれぞれ266人、255人で、キイトルーダは200mgが3週ごとに投与された。化学療法は、84人にドセタキセル（商品名タキソテール）が、84人にパクリタキセル（商品名タキソール）が、87人にビンフルニン（欧州商品名Javior）が投与された。主要評価項目は全解析対象、および腫瘍PD-L1発現レベル10％以上の患者集団における全生存期間（OS）、ならびに無増悪生存（PFS）期間の複合エンドポイントであった。

キイトルーダは化学療法より全生存期間（OS）を有意延長

2016年9月7日までの中間解析において、追跡期間中央値は14.1カ月、治療期間中央値はキイトルーダ群が3.5カ月、化学療法全群が1.5カ月で、この時点で治療を継続していた患者の割合はそれぞれ18.4％（49人）、1.2％（3人）であった。 1回以上投与された全ての患者集団（ITT解析対象）において、カプラン-マイヤー曲線から算出された全生存期間（OS）中央値は、キイトルーダ群（10.3カ月）が化学療法全群（7.4カ月）と比べ有意に延長し（p＝0.002）、死亡リスクが27％低下した（ハザード比（HR）＝0.73）。治療12カ月後の全生存率はそれぞれ43.9％、30.7％と算出された。 腫瘍PD-L1発現レベル10％以上の患者集団（計164人（30.3％）、キイトルーダ群74人、化学療法全群90人）でも、キイトルーダ群のOS中央値（8.0カ月）が化学療法全群（5.2カ月）と比べ有意に延長し（p＝0.005）、死亡リスクが43％低下した（HR＝0.57）。キイトルーダの生存ベネフィットは、個別の化学療法との比較でもそれぞれ上回った。

キイトルーダvs化学療法で無増悪生存期間は群間差なし

ITT解析対象において、無増悪生存（PFS）期間中央値はキイトルーダ群（2.1カ月）、化学療法全群（3.3カ月）との間に有意差はなく（HR＝0.98）、治療12カ月後の無増悪生存率はそれぞれ16.8％、6.2％と算出された。腫瘍PD-L1発現レベル10％以上の患者集団でもPFS期間に群間有意差はなかった（HR＝0.89）。

キイトルーダの奏効率、奏効維持率は化学療法の約2倍

ITT解析対象において、キイトルーダ群の奏効率（21.1％）は化学療法全群（11.4カ月）と比べ有意に高く（p＝0.001）、奏効到達期間の中央値は両群とも2.1カ月、奏効持続期間はキイトルーダ群では中央値特定に至っておらず（1.6カ月から15.6カ月超）、化学療法全群では4.3カ月であった。データカットオフ時点で、奏効が維持されていた患者の割合は、キイトルーダ群（72％[41/57人]）では化学療法全群（35％[11/31人]）のおよそ2倍に達し、奏効を維持した患者集団のうち、治療を継続していた患者の割合はキイトルーダ群（63％[36/57人]）が化学療法全群（6％[2/31人]）より大幅に高かった。治療12カ月後も奏効が持続する患者の割合は、キイトルーダ群68％、化学療法全群35％と算出され、腫瘍PD-L1発現レベル10％以上の患者集団でも同様の結果が得られた。

キイトルーダは重症度の高い有害事象が少なかった

グレード3、4、または5の治療関連有害事象の発現率は、キイトルーダ群（15.0％）では化学療法全群（49.4％）の半分以下で、治療関連の中止率（各5.6％、11.0％）も約1／2にとどまった。発現率が5％以上のグレード3、4、または5の治療関連有害事象はキイトルーダ群では認められず、化学療法全群では好中球減少症（13.3％）、好中球数減少（12.2％）、貧血（7.8％）、発熱性好中球減少症（7.1％）、および白血球数減少（5.1％）といった骨髄抑制に起因する事象が認められた。 NEJM公式動画（英語） ～Pembrolizumab for Urothelial Carcinoma～ Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma(N Engl J Med 2017; 376:1015-1026)

キイトルーダを化学療法と併用すると有用性は高まるか？タキソテールとの組合せが有望

米国カリフォルニア大学のPrimo N. Lara氏らは、プラチナ製剤を含む一次治療で進行、または再発した尿路上皮がん患者を対象とする化学療法併用の第1相試験（NCT02437370）を実施しており、12人中4人の患者で奏効が得られたことを2017年2月の米国臨床腫瘍学会泌尿器がんシンポジウム（ASCO-GU）で発表した。2月18日のOncLiveでも紹介された。 Lara氏らがこの試験を実施している根拠は、キイトルーダの良好な安全性と忍容性に基づき、タキソテール、またはゲムシタビン（商品名ジェムザール）との併用療法を許容する可能性が高く、また、化学療法が腫瘍抗原の発現を増強することでPD-1標的抗体の効果を際立たせる「刺激（プライミング）効果」の役割を果たすため、有用性が高まるというお仮説である。臨床応用の実現性が高いと期待している。 初回登録の12人をタキソテール群、またはジェムザール群に割り付け（各6人）、全例にキイトルーダ200mgを3週ごとに投与した結果、12人中4人に奏効が得られ、タキソテール併用群の1人は完全奏効（CR）、タキソテール併用群2人、およびジェムザール併用群1人には部分奏効（PR）が認められた。奏効が得られた6人のうち4人はタキソテール併用群である。病勢安定（SD）の2人を含めると病勢コントロール率（DCR）は50％であった。 全12人の無増悪生存（PFS）期間中央値は4.8カ月で、併用の化学療法別ではタキソテール群（5.7カ月）がジェムザール群（3.7カ月）より延長した。 用量制限毒性（DLT）は、タキソテール併用群ではグレード3の低リン血症（1人）、ジェムザール併用群ではグレード3の下痢（1人）であった。グレード3から4の有害事象は12人中7人に発現し、貧血（5人）、疲労（4人）、好中球減少症（4人）、敗血症（2人）、低リン血症（2人）、低ナトリウム血症（2人）、および発疹（1人）であった。 現在、キイトルーダは局所進行、または転移のある尿路上皮がんに対する単剤での一次療法、あるいは二次療法の適応で米国食品医薬品局（FDA）により優先審査を受けており、審査終了目標日は2017年6月14日である。 Pembrolizumab Plus Chemo Shows Promise in Urothelial Carcinoma(OncLive, Saturday, Feb 18, 2017) Combination checkpoint immunotherapy and cytotoxic chemotherapy: Pembrolizumab (Pembro) plus either docetaxel or gemcitabine in patients with advanced or metastatic urothelial cancer.(ASCO-GU2017, Abstract Number:398) 記事：可知　健太 & 川又　総江 この記事の作成にあたり利益相反はありません。