2020年2月26日、国立研究開発法人国立がん研究センター研究所細胞情報学の高阪真路 主任研究員、間野博行 分野長、順天堂大学人体病理病態学講座 林大久生 准教授、同大呼吸器外科学講座 高持 一矢 准教授らの研究グループは、軽喫煙者・非喫煙者の肺腺がんの悪性化に関わるメカニズムを解明し、発がんの原因となる遺伝子変異を新たに明らかにしたことを発表した。また、手術後再発のリスクの予測に重要な3種類の遺伝子を同定することにも成功したという。

肺腺がんは、日本人に多い肺がんで、非喫煙者や女性でも発症する。非喫煙者は喫煙者に比べ、一般的に遺伝子変異数が少なく、発症原因や治療標的が明らかでないため、研究開発が強く求められていた。研究成果は、米国科学雑誌「Journal of Thoracic Oncology」に、2月26日付で掲載された。

原因の判らないがんと考えられていた肺腺がん

肺がんの約2/3の患者が手術不能の進行がんとして発見され、抗がん剤による薬物治療や放射線治療などを受けている。しかし、治療効果は十分でなく、より効果的な新たな治療法の開発が期待されている。

肺がんの組織型の中で最も多いのは肺腺がんであり、非喫煙者の女性も罹る。肺腺がんは以前は原因の判らないがんと考えられていたが、遺伝子解析技術の進歩により、KRAS、EGFR、ALK、RET、ROS1、BRAFなどの遺伝子変異（ドライバー遺伝子^注1）と関連があるがんとして注目され、分子標的治療薬^注2による治療も著しく進歩してきている。

全く新たながん遺伝子「NRG2融合遺伝子」を発見

研究では、非喫煙者・軽喫煙者の肺腺がん996例を調べ、従来の検査では明らかながん遺伝子（KRAS、EGFR、ALK、RET、ROS1の遺伝子変異）が見つからない125症例（男性30症例、女性95症例）を対象に、次世代シークエンサー^注3による全エクソーム解析^注4・全トランスクリプトーム解析^注5を行った。

その結果、従来の検査では同定できなかった標的となり得るがんの遺伝子変異を解析した症例の約70％で同定することができた。特に全く新たながん遺伝子として、NRG2融合遺伝子^注6を発見した。

これまでに近縁のNRG1遺伝子については、その融合遺伝子が肺腺がんや膵がんなどで報告されており、がん細胞に異常な増殖シグナルを送り続けることにより、発がんに寄与することが知られていたが、NRG2遺伝子については初めての発見となる。

全トランスクリプトーム解析においては、術後再発のリスクを予測するマーカーを同定することができ、炎症反応に関連する遺伝子など3種類の遺伝子の発現量から算出したリスクスコアによって、術後再発のリスクを層別化することが可能となった。

最適な治療法の確立促進に期待

今回の研究で、次世代シークエンサーを用いた網羅的なゲノム解析により、従来の検査法で同定できなかった標的となり得る分子を約7割の症例で同定できたことは、肺腺がんにおけるゲノム解析の有用性を示唆する結果であった。

2019年6月からがん遺伝子パネル検査^注7が保険診療開始されているが、今後はより多くの患者に分子標的が同定され、最適な治療法の確立が促進されることが期待される。

NRG1融合遺伝子の異常な増殖シグナルを抑える抗がん剤の開発が進んでおり、現在、国際臨床試験の開始が予定されている。

また、NRG2融合遺伝子もNRG1と同様のメカニズムでがん化を誘導している可能性が高いため、NRG1融合遺伝子と同様に治療の標的となり得ることが期待される。さらに、他のNRGファミリーメンバーであるNRG3、NRG4融合遺伝子の存在の可能性も今回のNRG2融合遺伝子の発見により示唆された。

今後、NRG融合遺伝子を有するがんに対する抗がん剤の効果が、臨床試験で証明されることが期待される。

また、今回同定された術後予後の予測に関するマーカー遺伝子について、今後、がん遺伝子パネル検査等による検査が可能になれば、術後再発のリスクが高い患者に対する追加治療の有無（手術後に放射線治療や抗がん剤治療を追加するかどうかなど）の決定に有用になると考えられる。

用語解説

注1.ドライバー遺伝子 がんの発生や増殖に直接かかわる遺伝子 注2.分子標的治療薬 がん細胞の増殖に関わるタンパク質や、栄養を運ぶ血管、がんを攻撃する免疫に関わるタンパク質などを標的にしてがんを攻撃する薬。 注3.次世代シークエンサー DNA全体の配列を、従来法と比べ桁違いに短時間で決定する技術。 注4.全エクソーム解析 ヒトゲノムのうちタンパク質をコードするエクソン領域（エクソーム）を選択的に濃縮し、効率的に解析する手法。 注5.全トランスクリプトーム解析 細胞中に存在する全ての遺伝子転写産物（トランスクリプトーム）の配列・発現量を解析する手法。 注6.融合遺伝子 がん細胞における染色体の転座、挿入、逆位などの組換えの結果、複数の遺伝子が連結されて生じる新たな遺伝子のこと。融合タンパク質がコードされ、細胞増殖のシグナルを活性化あるいは分化のシグナルを抑制する場合などは、がん化の原因となり得る。 注7.がん遺伝子パネル検査 高い精度で数百に及ぶがんの遺伝子を一括で調べることができる検査。

参照元：
国立研究開発法人国立がん研究センター・順天堂大学・国立研究開発法人日本医療研究開発機構ニュースリリース