2018年2月15日、医学誌『JAMA Oncology』にてRAS遺伝子野生型BRAF遺伝子野生型転移性大腸がん患者に対する一次治療としてのmFOLFOXIRI+セツキシマブ（商品名アービタックス;以下アービタックス）併用療法後、メンテナンス療法としてのアービタックス単剤療法またはベバシズマブ（商品名アバスチン;以下アバスチン）単剤療法の有効性を検証した第II相のMACBETH試験（NCT02295930）の結果がAzienda Ospedaliera–Universitaria Pisana・Chiara Cremolini氏らにより公表された。 MACBETH試験とは、RAS遺伝子野生型BRAF遺伝子野生型転移性大腸がん患者（N=116人）に対する一次治療として14日間を1サイクルとするアービタックス500mg/m2+mFOLFOXIRI（イリノテカン130mg/m2/60分+オキサリプラチン85mg/m2/120分+L-ロイコボリン200 mg/m2/120分+5-FU2400mg/48時間）併用療法を最大で8サイクル投与し、奏効率が病勢安定（SD）または部分奏効（PR）または完全奏効（CR）状態を達成した場合にメンテナンス療法として14日間を1サイクルとするアービタックス500mg/m2単剤療法を投与する群（アームA，N=74人）、アバスチン5mg/kg単剤療法を投与する群（アームB，N=69人）に無作為に振り分け、主要評価項目として10ヶ月無増悪生存率（PFR）70％、副次評価項目として無増悪生存期間（PFS）などを比較検証した多施設共同オープンラベルの第II相試験である。 本試験に登録された患者背景は下記の通りである。年齢中央値59.5歳（アームA群61歳/アームB群59歳）、男性比率71％（68％/74％）。腫瘍部位右側18％（24％/12％）、左側56％（51％/62％）、直腸26％（25％/26％）。転移個数1個53％（56％/51％）、1個以上47％（44％/49％）、肝転移のみ45％（47％/42％）。 上記背景を有する患者に対する本試験フォローアップ期間中央値44.0ヶ月（30.5-52.1）時点における結果、主要評価項目である10ヶ月無増悪生存率（PFR）はアームA群50.8%（90%信頼区間:39.5%-62.2%）、アームB群40.4%（90%信頼区間:29.4%-52.1%）、両群共に主要評価項目を達成できなかった。 副次評価項目である92.2%の患者でイベントが発生した時点の無増悪生存期間（PFS）中央値はアームA群10.1ヶ月（95%信頼区間:7.2-12.8ヶ月）、アームB群9.3ヶ月（95%信頼区間:7.1-10.8ヶ月）を示した（ハザードリスク比:0.83; 95%信頼区間:0.57-1.21）。 また、アームA群より28人、アームB群より17人、両群で計45人の患者が第二次手術が実施され、アームA群より21人、アームB群より12人、両群で33人の患者がR0切除を達成した。なお、本試験に登録された患者の内肝転移のみを有する患者52人におけるR0切除はアームA群より17人、アームB群より10人、両群で計27人の患者で達成した。 一方の安全性として、一次治療中に3％以上の患者で発現が確認されたグレード3以上の治療関連有害事象（TRAE）は以下の通りである。吐き気（アームA群3％/アームB群2％）、下痢（20％/16％）、口内炎（7％/5％）、好中球減少症（29％/33％）、発熱性好中球減少症（3％/2％）、神経毒性（7％/0％）、皮膚毒性（19％/12％）、無力症（10％/9％）、食欲不振（5％/2％）、静脈血栓塞栓症（2％/3％）。なおメンテナンス療法中に3％以上の患者で発現が確認されたグレード3以上の治療関連有害事象（TRAE）は皮膚毒性、手足症候群、高血圧であり、皮膚毒性のみがアームA群で有意に発現率が高かった（20%/3%; P = .03）。 以上のMACBETH試験の結果よりChiara Cremolini氏らは以下のように結論を述べている。”アームAもアームBも、両群ともに主要評価項目である10ヶ月無増悪生存率（PFR）を達成できませんでした。しかしながら、RAS遺伝子野生型BRAF遺伝子野生型転移性大腸がん患者に対する一次治療としてのmFOLFOXIRI+アービタックス併用療法を投与することで切除率が向上し、かつ忍容性のある治療レジメンであることが示されました。” Activity and Safety of Cetuximab Plus Modified FOLFOXIRI Followed by Maintenance With Cetuximab or Bevacizumab for RAS and BRAF Wild-type Metastatic Colorectal CancerA Randomized Phase 2 Clinical Trial (JAMA Oncology, JAMA Oncol. Published online February 15, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2017.5314)