悪性黒色腫(メラノーマ)書き起こし~講演 後編~
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スピーカー
国立がん研究センター中央病院 皮膚腫瘍科、希少がんセンター 山﨑 直也
開会挨拶
講演 前編
講演 後編
ディスカッション
閉会挨拶


山崎) 次に、じゃあ無治療の方、最初に使うお薬としてオプジーボは有効かどうか、それはとっても大事なことですね。一番最初に使うのダカルバジンで、それが非常に頼りにならないわけだから、オプジーボ、今度は体重あたり3mgで2週間ごとっていう、さっきと使い方が違いますね。これが結果的には、今の、世界中のほかのがんも合わせてのスタンダードですね。この治療法もメラノーマで認められるようになりました。この時の特徴、日本で行ったこの治験の特徴は、BRAF野生型、変異型って書いてありますけど、これが分子標的薬の対象になるBRAFっという遺伝子変異です。BRAF遺伝子変異があったら、BRAF阻害剤っていう分子標的薬を使いたいとこです。ですけども、これ見ると、もちろんそれでいいんですよ。もちろんそれでいいんですが、これを見ると、オプジーボはBRAFの変異があって、これBRAF阻害剤を使う対象になりますけども、それでも、この5割の奏効率と。BRAF野生型、これはBRAF変異遺伝子がない人ですね。22.2%と。だからこっちのほうが倍効くかって、そういうことは、あんまり考えちゃいけなくて、症例数が少ないですからね。合わせて29.2%。
先ほど、治療が前に入ってる方22.9%でしたね。だからやっぱり治療が入ってないほうが効く、そして分子標的薬を使わなくても、もしかしたら最初にオプジーボのような免疫チェックポイント阻害薬を使ってもいいんじゃないかと。先ほど、アメリカの治療方針でダーッとお薬出しましたよね。それはまあ、こういうことも、日本で考えるときに、こういうことも一つの根拠になりますけども、いろんな治療の選択の、これが根拠になるわけですね。BRAFの変異があっても、治療成績がいいということが言えるんですね。

海外でオプジーボの使い方として、いくつかの治験が行われてるのを紹介します。これは、ダカルバジンと比べたときに、日本では比べてないわけですね。ダカルバジンと一緒には。ダカルバジンの効き目が7から12%なのに対して、効きますよっていうことを、時代を超えて証明したんですけども、同時に治験をやってみたときに、こういうふうに、これ生存曲線っていうやつです。オプジーボはダカルバジンに比べて、明らかに治療成績がいい。ここで15カ月たった時に、これ80%近く、70何%の方が元気ですっていう。ダカルバジン、こう下がってますからね。こういうふうにして、やっぱりオプジーボっていい薬だっていうこと。

それから今、日本で特に、オプジーボが最初に出て、次に、イピリムマブ・ヤーボイっていうお薬が承認されました。そうすると、オプジーボを最初に使ってる方が多いんですね。その後で、オプジーボをずーっと使ったほうがいいのか?ヤーボイに変えたほうがいいのか?または、ヤーボイっていう薬は、アメリカでは一番最初にできた薬ですけども、だから、アメリカのようにイピリムマブの後にニボルマブ。ヤーボイの後にオプジーボ使ったほうがいいのか?っていうようなことですね。お医者さん迷うんですね。で、これが一つの参考になります。オプジーボからヤーボイに変えたグループ、ヤーボイからオプジーボに変えたグループ、これを比べたときに、まず副作用で見ると、オプジーボからヤーボイに変えたほうが、副作用が強いんです。ちょっと強いんです。だけど効き目はオプジーボからヤーボイに変えたほうが、これ1年生存率っていうの高いですよね。っていうふうに、なかなか難しいんですね。だから、効き目を優先すれば、今、日本の先生たちがほぼやっているように、ニボルマブからイピリムマブという治療を選ぶのかな?というふうに思いますね。ここに奏効率も出てますね。今のは生存率ですね。それから奏効率、がんがちっちゃくなる率、オプジーボからヤーボイに変えたときに、これは足すと56%、こっちは32%、逆はですね。っていうふうなことが数字として出ています。

次に、同じ抗PD-1抗体、ニボルマブの仲間、別の抗PD-1抗体ペンブロリズマブのお話しします。これも日本で開発しています。投与の方法は、こちら体重あたり2mg、3週ごと。これも粘膜の方を対象に入れています。粘膜の方を対象に入れた結果、これですね。これはウォーターフォール(Waterfall)プロットって言って、下向きに長いほど良く効いてるんです。そしたら、青い、粘膜メラノーマの人ですね。上向きの人が2人いるけど、下向きの人がこんなにおられますよね。だからこれも、やっぱり粘膜の悪性黒色腫の人も、皮膚の悪性黒色腫の人と同じように効く薬だということですね。このペンブロリズマブのほうは、イピリムマブとどっちが効くんだろう?というのを比べてます。ペンブロリズマブは日本での投与法とちょっと違います。10mgっていう投与法、日本では2mgですからね。イピリムマブを比べてます。ここ、1年生存率を見たときにイピリムマブよりもペンブロリズマブのほうが、治療成績がいいという結果が出てます。オプジーボとイピリムマブは比べたことがありません。だけど、抗PD-1抗体と抗CTLA-4抗体っていうことでいうと、どうもイピリムマブよりもペンブロリズマブのほうが使いやすくって、効き目があるみたいだっていう成績ですね。

さて、じゃあイピリムマブってアメリカでは最初のほうに出てけども、今の話してると、いろいろ不利ですよね。イピリムマブっていいんだろうかと、じゃあオプジーボとペンブロリズマブ、ペンブロリズマブは今度出てくる。メラノーマは去年の秋、承認されてますが、値段決定の関係なんかで、まだ出ていません。たぶん2月に承認されます。肺がんと一緒に承認されます。そのお薬、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、それはイピリムマブと比べたときに、じゃあイピリムマブの立ち位置ってどこなんだろう?って思いますけども、イピリムマブのいいところは、これが証明されているところなんですね。オプジーボ、ペンブロリズマブは同じです。免疫チェックポイント阻害薬として、最初ね、最初じっくり使いましょうと、効いてるか効いてないか?わからなくても、じっくり使いましょう。その後は効いてる人はだんだん、だんだん効き目が出ますよと、2年使って効いてる人は、その後ずーっと効きますよと、これが、イピリムマブはこれ、10年ね、10年経過見てるんです。これですね。ここで3年生存率22%って書いてあります。でも、これが続くんですね。その後10年、そんな薬は今までなかったわけです。どうしても生存曲線ってのは落ちてしまうわけですけども、ここまでうまく治療できた人は、僕は、がんが治る。メラノーマが治る時代が来たっていうふうに考えています。

たとえ、がんがあっても10年生きていけたら、それは治っているってことと一緒だと思ってますね。今、先ほど言ったイピリムマブとペンブロリズマブの治療成績、もうちょっときれいなスライドで出してるだけですね。こういうお薬なんですけども、注意しなきゃいけない副作用がいろいろあります。それはこの二つの免疫チェックポイント阻害薬、イピリムマブとニボルマブに共通してます。これから出てくるペンブロリズマブも、ほぼ同じようなことでしょう。そして、それは、こういうお薬の効き目がどうして出るかっていうと、先ほどのT細胞を元気にすると言いました。T細胞っていうのは、体の中で敵をやっつけてくれる働きをしますけども、がんは、そのT細胞に、T細胞は悪いやつ見つけると、いろいろ体中に配置されてるわけですね。車庫に格納されているんですけど、悪いやつ見つけると、ザーッと全速力でやってきて、悪いやつをやっつけたら、また自分の車庫に戻って格納される感じ。アクセル全開でやってきて、やっつけたら車庫に戻ってブレーキ踏んで、ちゃんと車庫に止まってるっていうのがTリンパ球の役目であり、働きなわけですけども、がんはそれを知ってるもんだから、ガーッとやってきたら、ブレーキ踏んじゃうんですね。そういうふうに説明されていることが多いんです。ブレーキ踏んじゃうとTリンパ球は、せっかくがんのそばにやって来たのに、全部この辺で止まっちゃって攻撃してなくて眺めてるだけになっちゃうんです。

なので、ニボルマブ、イピリムマブ、そして今度出てくるペンブロリズマブは、そのブレーキが踏まれないように、ブレーキを壊してやろうとか、外してやろうとかいう薬です。お薬の効き目のところに、ちょっと違いがあるんですけども、まあ、車のこと考えると、ブレーキ、種類いくつもあるでしょ?フットブレーキもあれば、サイドブレーキもあれば、エンジンブレーキもあるから、そういうとこに効くと思ってください。簡単に言うとね。いろんなブレーキに効く種類の薬があるんです。そうすると、がんはやられるけども、そのTリンパ球たちは、車庫に戻って停車することできないんですね。どこかずーっと走り続けちゃう。エネルギーがなくなるまで、ガソリン切れれば止まるのかもしれませんけどね。ずーっと走り続けちゃうと体のいろんなところにぶつかっちゃうですね。車がガードレールにぶつかるみたいに、体のいろんなところにぶつかっちゃった結果が副作用なんです。その大事なものが、まず最初五つって言われました。間質性肺炎っていう特殊な肺炎、下痢大腸炎、肝障害、皮膚のかゆみ、それから甲状腺や下垂体っていうホルモン異常と言われました。だけど、いっぱい使いだすと、本当にいろんなところにぶつかるもんだから、体のあらゆるところに、そういう自己免疫性は、自分で自分の体を、攻撃しちゃうための副作用が出て、重症筋無力症っていう病気とか、筋肉が攻撃されて、また、神経が攻撃されて。それから、すい臓が攻撃されて、急にひどい糖尿病とか、いろんなことが、わかってきています。

いずれにしても、我々もわからないことがいろいろあって、経験が増えてきて注意もしなきゃいけないこと、体中注意しなきゃいけないこともわかってきて、いろんな検査しますけども、やはりその辺り、まだ新しい薬っていうことで注意が必要なんですね。だから、効く薬が、いい薬ができたって喜んでるだけじゃいけなくて。で、その副作用の時期ですね。最初に皮膚のかゆみが出ます。そして次に下痢大腸炎が出ます。というふうにだいたいの目安があると言われてました。これがその図なんですね。出る順番の、イピリムマブとニボルマブでね。だけど、例えばこれ、ここが中心でオプジーボのいろんな副作用がいつ出たか?っていうと、この棒は、出た時期なんですね。そんなに全然限られてなくて、すごい早い時期から、すごい遅い時期、もしかしたら、もう終わっちゃった後まで副作用出るんですね。だからずーっと注意が必要で、これを甘く見ていると痛い目に遭います。やっぱり副作用でね。注意が必要です。だいたい軽い副作用であれば、注意して続けましょう。ちょっと強い副作用が出たら、ステロイドを使って1回休みましょう。ひどい副作用が出たら、ちょっとそのお薬はもうやめといて、ステロイドもすごくしっかり使って、その自分の体が傷付けられるのを抑えて、体を休めて治すようにしましょう。だいたい、そういうふうに決まっています。対応の仕方はね。

ただし、これは一つの報告ですけどね、去年出た副作用ですね。特に皮膚障害に限ってますけども、副作用が出た人のほうが、出ない人よりも治療成績がいいっていう一つの報告です。ですから、これはほかの副作用も、そういうことがあるかもしれません。副作用が出てるってことは、反応が強いっていうことだから、もしかしたら、副作用の強さと治療成績は相関と言って、関係があるのかもしれません。これらのいい薬があるから、じゃあ一緒に使ったらどうなるか、これが治験です。イピリムマブとニボルマブを一緒に使う。一緒に使うとこれですね。治療成績いいんです。一つずつよりいいんですね。こういうふうに、ほかの1個1個のよりいいんです。ただし、副作用が強いんです。これね、重篤なもの、この16.3とか27.3とか5.1とか13.4より高いですよね。だから、効果優先するか安全性優先するか、非常に難しいバランスを取らなきゃいけないですけども、でもこういう治療は、これから出てくるんです。だから、体に気を付けながら、状態を見ながら、より安全に効果が出るように我々も考えてかなきゃいけないし、併用療法がある。これからの主流になっていくとは思います。

で、分子標的薬は、さっきのBRAF遺伝子変異っていうがあると使える薬が分子標的薬っていうことですね。ここの、がんの細胞の刺激ですね。例えば紫外線て書いてありますが、がん細胞になんらかの悪い刺激が加わったときに、がん細胞が育つような刺激が、ワーッと通るわけですね。ワーッと通るんだけども、体にはちゃんとそこにブレーキがかかるように、僕はここに信号機があるんだと患者さんに言いますけどね。ここに刺激が素通りしないように信号機があるんですけど、遺伝子変異があると、信号機が壊れてることになるんです。その刺激がダーッと進んじゃって、がんがどんどん悪くなる。なので、信号機を立ててやる働きがあるのが、BRAF阻害薬であり、そして、もう一つ先でもう一つ信号機作ってやるのが、MEK阻害薬っていう薬です。これは、遺伝子変異ってのがある人に効くんですね。BRAF遺伝子変異ってのは外国の人が、だいたい半分か半分以上あります。日本人はその半分ぐらい。4人に1人か、3人に1人ぐらいって言われています。そういう人が、このお薬が使える薬で、BRAF遺伝子変異っての調べて、それがないと使えない。ただ、BRAF遺伝子変異があると予後が悪いんですけども、でも、そこでお薬を使えると予後が良くなると。遺伝子変異があるだけでは困るんですけど、そこでいいお薬が使えると、それは治療成績が上がります。このお薬の代表、最初に出た代表がベムラフェニブっていう薬です。BRAF阻害薬の代表がベムラフェニブ、それをやっぱり、かつての代表の薬、ダカルバジンと比べたのが、BRIM-3試験という試験で、比べてみたらダカルバジンの治療成績よりも良くなった。

ここを見ていただくとベムラフェニブって最初にすごいよく効くんですね。さっき免疫チェックポイント阻害薬を最初に粘り強く長く使うんだと、3カ月ぐらいって言いましたね。こう生存曲線ってのは落ちていくんですね。だけど、ベムラフェニブはこれ、みんな元気なんです。最初すごいよく効くんです。だけど、効き目がだいたい半年ぐらい。さっき免疫チェックポイント阻害薬はあるところまで効いたら、あとずっと効くと言いましたよね。これ、だいたい効き目が5.32カ月て書いてあるけど、半年ぐらいの効き目だって思っとかなきゃいけないんですね。それが欠点です。すごい効くんだけど、効き目が短い。そして、もう一つ、これですね。副作用に皮膚有棘細胞がんっていう、別の皮膚がんができちゃうと、ベムラフェニブ使った人の18.5%に、別の皮膚がんできている。ダカルバジンは0.4%、1人だけ、ってありますね。これ困ることで、効き目がよく効くんだけど短くて、そしてがんができるという副作用があります。これは困るので、これを克服しなきゃいけないです。克服するために、さっきMEK阻害薬というが下にありましたよね。

海外でこんなによく効く薬だっていうことだったので、日本でも開発をしました。日本の開発で、日本では患者さんの数、なるべく少なくて、早く薬にして世に出そうとしたから、ステップ2では8人の患者さん、ステップ1では3人です。全部で11人の患者に使ってる。ステップ2では効果を見た結果、8人のうち6人に効いたんです。すごいよく効いたんです。海外と同じですね。そして世に出て来ました。だけども、そういう欠点があるもんだから、それを克服するために、このベムラフェニブの欠点を見るのと、ダブラフェニブ、トラメチニブという別のBRAF阻害剤、別のMEK阻害剤の併用療法と比べた試験があります。

そうすると、ダブラフェニブ、トラメチニブ。BRAF、MEK阻害剤を併用したほうが、BRAF阻害剤だけよりもよく効く、効き目が長くなることがわかったんですね。そして奏効率、よく効く率も高くなってます。これベムラフェニブ単剤、足したら52ですね。こっち足したら64です。52でもすごい効くんですけどね。64%もっと効いてますね。そして有棘細胞がんはベムラフェニブでは、この試験で、これですね。18パーセント。ダブラフェニブ、トラメチニブにすると、MEK阻害剤併せると1%に減りました。副作用もこれで克服できました。ということで、やっぱりこっちのほうも分子標的薬も併用療法が主体です。免疫チェックポイント阻害薬も、おそらくさっきの、ニボルマブ、イピリムマブ併用が主体になるでしょうと。BRAF、MEK阻害剤、分子標的薬のほうも併用療法になるんだと思います。

で、日本では6剤が使えるところで、海外と同じぐらいと言いましたが、使い方として、日本では、イピリムマブ、ニボルマブが一緒に使うことは、まだ認められていません。それから術後に使うことも、イピリムマブを術後に使うことも認められていません。そのうえ、T-VECっていう新しい、免疫療法の範疇(はんちゅう)に入る薬ですけども、所要溶解ウイルスといって、ウイルスを腫瘍に打ち込むと腫瘍やっつけてくれる。そういうウイルスが、海外でどんどん開発されています。そういうところ日本は、せっかく追いついたかなと思ったら、また向こうのほうが少し進歩しているんですね。それに追いつくために同じような治験中です。また少し遅れですけども日本で使えるようにしたいと思ってます。そして一つの宿題として、術後に再発予防でお薬を使ったほうが、成績が良くなるのかそれともお薬使っても変わらないのかこれは、ずーっと僕らの宿題でした。今、イピリムマブとニボルマブを比べて、術後にどっち使ったほうが良く治るかなとか、それからペンブロリズマブと手術だけの方を比べて、お薬使ったほうが、治療成績が良くなるかとか、そういうことを比べています。今のような併用療法、ここ最後、日本語にするの忘れちゃって英語になっちゃってるんですけど、免疫療法、分子標的薬、放射線療法、抗がん剤、これの、どう組み合すか、うまく組み合わせて治療成績上げたいんですね。

例えば、オプジーボとヤーボイ・イピリムマブのような免疫療法同士加える。または、分子標的薬と免疫療法を加える。こういうことを考え、こうやって治療成績上げていきたい。そういう相手方です。何と何を併せるかっていうふうなことを考えたときに、免疫チェックポイントっていうはね、たくさんあるそうです。こんなふうにね。
例えば今ね。治験では、今度もうすぐやりますね。この中にIDOっていうのが、ペンブロリズマブと新しい分子を加える。ペンブロリズマブにIDOっていうのを加える治験をやろうとしています。それから、さっきのダブラフェニブ、トラメチニブに抗PD-1抗体を併せる。これね。分子標的薬に免疫療法併せる治験をやろうとしています。今年ね。

それから、腫瘍溶解ウイルス二つ、T-VECっていうのと、HF10っていうの二つ、治験をやろうとしている。僕らは、今、少なくとも四つの新しい治験をやろうとしています。どうしてやろうとしているかっていうと、当然もっと治療成績上げたいから、いい薬が出てきて、この3年間ぐらい喜んでました。でも、もっともっと治療成績上げなきゃ。困っている患者さんのために治療成績上げなきゃと。どんなふうに?そのお薬をどのタイミングで?いつごろ?どんな量で?どんな組み合わせで使って行けばいいのか?っていうのは、常に考えてかなきゃいけないことです。だけども、きっといろんなもの上手に併せたほうがいいんだろうなっていうのは、例えば、抗生物質で、僕らお医者さんたちは抗生物質を、一緒に使ったほうが、ばい菌が死ぬとか、ほかの抗がん剤、抗がん剤の併用療法っていっぱいあります。そういうところから、たぶん、いい薬のいい組み合わせをすれば、もっと治療成績が上がるだということを、ほかの分野での経験から、このがんの治療、今の種類の薬も、そういうことができるんじゃないかと思ってます。

先ほどの、1回使ったら長く効く免疫療法の組み合わせ、とても奏効率高いんですけども、副作用が強いんですね。だけど、例えばこれ、腫瘍溶解ウイルスを、免疫チェックポイント阻害薬二つの代わりに、免疫チェックポイント阻害薬一つと腫瘍溶解ウイルスを併せると、奏効率は同じぐらいだけど安全性が増します。っていうようなことを考えながら、新しい治療法使って、作って、ここですね。この長く効く率、先ほど免疫チェックポイント阻害薬22%って出しました。それを、どんどん、ここを上げていきたいと思ってます。50%にして、60%にして、80%にしていきたいと思ってます。たくさんのお薬が出てきたけども、それをどうやって安全に有効に、患者さんの一連の治療の中で、あれ使い忘れたとか、あれ使う機会がなかったとか、使う順番間違えた。間違えるってことはないけども、違ったないうようなことがないように、うまく使えることを、いつもいつも考えてかないといけないと思ってます。そのための、がんセンターの僕のチームの先生たち、看護婦さんも、いろんな他職種の医療スタッフが、いつも協力して、こういうことを続けています。

それから、もちろん一つ一つのお薬ができていく過程においては、皆さん患者さんたちの貴重な協力があって、次の世代の人たちのお薬ができてきたわけですね。すべての治験に参加してくださった患者さんと、他職種、医療スタッフ、日本全体が一つになって、お薬の開発を成功させてきた他職種の医療スタッフ、皆さんに感謝をして、僕のお話を終わりたいと思います。ちょっと長くなってしまい、先ほどアクシデントがあったので、長くなってしまってすいませんけども、終わりたいと思います。以上です。
(会場から拍手)

ディスカッションへ続く

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