2026年3月12日、医学誌「Nature Communications」にて、KRAS G12C変異陽性の進行固形がんを対象とした、次世代KRAS G12C阻害薬オロモラシブの第1相試験の結果が報告された。本剤は、低用量でも高い標的占有率を維持できるよう設計されており、安全性と有効性の両面で良好な結果が示された。

試験デザイン

対象

KRAS G12C変異陽性の進行固形がん患者（非小細胞肺がん、大腸がん、その他）計195名

治療法（レジメン）

試験は以下の2つのパートで構成された。 第1a相（用量漸増パート：112名）：オロモラシブ単剤を50mg、100mg、150mg、200mg（1日2回経口投与）の各用量で評価。 第1b相（用量拡大パート：83名）：特定の腫瘍タイプにおいて、推奨用量での安全性と忍容性を評価。

評価項目

主要評価項目：用量制限毒性（DLT）に基づく第2相推奨用量（RP2D）の決定、安全性および忍容性 副次評価項目：客観的奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）などの有効性

結果

安全性

第1a相において用量制限毒性（DLT）は認められず、第2相推奨用量（RP2D）として150mg（1日2回投与）が選定された。 治療関連有害事象（TRAE）の多くはグレード1〜2であり、グレード3の発生は稀であった。グレード4および5の重篤な副作用は報告されず、良好な忍容性が示された。

有効性

有効性評価が可能であった168名において、ORRおよびPFSの中央値は、大腸がん（CRC）と比較してそれ以外の固形がんで高い傾向が認められた。これには、すでに既存のKRAS G12C阻害薬による治療歴がある非小細胞肺がん（NSCLC）も含まれている。 また、未治療で活動性の脳転移を有する患者において、頭蓋内病変に対する奏効も認められた。

結論

次世代KRAS G12C阻害薬であるオロモラシブは、良好な安全性プロファイルを示し、既存の阻害薬による治療歴がある患者や脳転移を有する患者に対しても有効である可能性が示唆された。これらの結果は、初期の薬剤の限界を克服する可能性を支持しており、今後は併用療法を含めたさらなる検討が期待される。 参照元： Pan-tumor activity of olomorasib, a next-generation KRAS G12C inhibitor in KRAS G12C-mutant advanced solid tumors: a first-in-human study（Nat Commun 2026 doi: 10.1038/s41467-026-69943-7.）