2019年2月16日、医学誌『The New England Journal of Medicine』にて進行性腎細胞がん患者に対するファースト治療としての抗PD-1抗体薬であるペムブロリズマブ（商品名キイトルーダ;以下キイトルーダ）+チロシンキナーゼ阻害薬であるアキシチニブ（商品名インライタ;以下インライタ）併用療法の有効性を比較検証した第III相のKEYNOTE-426試験（NCT02853331）の結果がCleveland Clinic Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University・Brian I. Rini氏らにより公表された。 KEYNOTE-426試験とは、進行性または転移性腎細胞がん患者（N=861人）に対するファースト治療として3週間に1回キイトルーダ200mg+1日2回インライタ5mg併用療法を投与する群（N=432人）、または1日1回スニチニブ（商品名スーテント;以下スーテント）50mgを4週間連日経口投与し、その後2週間休薬する群（N=429人）に無作為に振り分け、主要評価項目として全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、重要な副次評価項目として客観的奏効率（ORR）などを比較検証した二重盲検比較の第III相試験である。 本試験が実施された背景として、現在の進行性腎細胞がん患者に対するファースト治療としてはスーテントであり、それ以外にも複数の新薬が承認されている。しかしながら、進行性腎細胞がんの生存率は近年横ばいになっており、さらなる治療成績の向上が必要とされている。以上の背景より第Ib相試験で良好な抗腫瘍効果が確認されているキイトルーダ+インライン併用療法の有用性が、本試験で検証された。 本試験に登録された患者背景は下記の通りである。年齢中央値はキイトルーダ群で62歳（30-89歳）に対してスーテント群で61歳（26-90歳）。性別はキイトルーダ群で男性71.3％（N=308人）に対してスーテント群で男性74.6％（N=320人）。IMDC分類はキイトルーダ群で低リスク31.9％（N=138人）、中リスク55.1％（N=238人）、高リスク13.0％（N=56人）に対してスーテント群で低リスク30.5％（N=131人）、中リスク57.3％（N=246人）、高リスク12.1％（N=52人）。 PD-L1ステータスはキイトルーダ群で陽性59.3％（N=243人）、陰性40.7％（N=167人）に対してスーテント群で陽性61.7％（N=254人）、陰性38.3％（N=158人）。転移部位はキイトルーダ群で肺72.2％（N=312人）、リンパ節46.1％（N=199人）、骨23.8％（N=103人）、副腎15.5％（N=67人）、肝臓15.3％（N=66人）に対してスーテント群で肺72.0％（N=309人）、リンパ節45.9％（N=197人）、骨24.0％（N=103人）、副腎17.7％（N=76人）、肝臓16.6％（N=71人）。 前治療歴はキイトルーダ群で放射線9.5％（N=41人）、手術82.6％（N=357人）に対してスーテント群で放射線9.3％（N=40人）、手術83.4％（N=358人）。以上のように両群間で患者背景に大きな偏りはなかった。 以上の患者に対する本試験の追跡期間中央値12.8ヶ月（0.1-22.0ヶ月）時点における結果は下記の通りである。主要評価項目である12ヶ月全生存率（OS）はキイトルーダ群89.9％（95％信頼区間:86.4％-92.4％）に対してスーテント群78.3％（95％信頼区間:73.8％-82.1％）。18ヶ月全生存率（OS）はキイトルーダ群82.3％（95％信頼区間:77.2％-86.3％）に対してスーテント群72.1％（95％信頼区間:66.3％-77.0％）。全生存期間（OS）中央値は両群間で未到達であったが、キイトルーダ群で死亡（OS）のリスクを統計学有意に47％減少（95%信頼区間:0.38-0.74,P<0.0001）した。 無増悪生存期間（PFS）中央値はキイトルーダ群15.1ヶ月（95％信頼区間:12.6-17.7ヶ月）に対してスーテント群11.1ヶ月（95％信頼区間:8.7-12.5ヶ月）、キイトルーダ群で病勢進行または死亡（PFS）のリスクを統計学有意に31％減少（95％信頼区間:0.57-0.84,P<0.0001）した。 客観的奏効率（ORR）はキイトルーダ群59.3％（95％信頼区間:54.5％-63.9％）に対してスーテント群35.7％（95％信頼区間:31.1％-40.4％）、キイトルーダ群で高率であった（P<0.001）。また、奏効の内訳はキイトルーダ群で完全奏効率（CR）5.8％、部分奏効率（PR）53.5％に対してスーテント群で完全奏効率（CR）1.9％、部分奏効率（PR）33.8％を示した。 一方の安全性として、全グレードの有害事象（AE）発症率はキイトルーダ群98.4％に対してスーテント群99.5％、グレード3以上の有害事象（AE）発症率はキイトルーダ群75.8％に対してスーテント群70.6％を示した。 なお、キイトルーダ群において最も多くの患者で確認された全グレードの有害事象（AE）は下痢54.3％、高血圧44.5％、倦怠感38.5％、甲状腺機能低下症35.4%などであった。また、最も多くの患者で確認されたグレード3以上の有害事象（AE）は高血圧22.1％、ALT上昇13.3％、下痢9.1％、AST上昇7.0％を示した。 以上のKEYNOTE-426試験の結果よりCleveland Clinic Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University・Brian I. Rini氏らは以下のように結論を述べている。”進行性腎細胞がん患者に対するファースト治療としての抗PD-1抗体薬キイトルーダ+インライタ併用療法は、現在の標準治療薬であるスーテント単剤療法に比べて全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効率（ORR）を改善しました。” Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma(NEJ,February 16, 2019)