腫瘍遺伝子変異量（TMB）が高レベルの非小細胞肺癌患者（NSCLC）に対する1次治療として、ニボルマブ（商品名オプジーボ）とイピリムマブ（商品名ヤーボイ）の併用療法は、白金系抗癌剤を含む化学療法薬2剤の併用療法に比べて有意に無増悪生存期間（PFS）を延長できることが明らかとなった。第3相臨床試験CheckMate-227（NCT02477826）の結果示されたもの。4月14日から18日までシカゴで開催されているAmerican Association for Cancer Research（AACR2018）で、米Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのMatthew Hellmann氏によって発表され、同日、医学誌The New England Journal of Medicineに掲載された。 腫瘍遺伝子変異量(TMB)高レべルとは(10変異/メガベース以上、以下「mut/Mb」) のことを指す。米Foundation Medicine社のFoundationOne CDx（診断キット）を用いて評価された。 CheckMate-227試験は、非扁平上皮癌、扁平上皮癌の組織型を含む未治療の進行NSCLC患者を対象に行われている非盲検フェーズ3試験。 パート1a、パート1b（パート1）、パート2の3つのパートから構成されている。 パート1aにおいてはPD-L1陽性患者（1％以上）を、オプジーボとヤーボイの併用療法群、オプジーボ単剤療法群、化学療法群に1対1対1に割り付けて評価した。 パート1bにおいてはPD-L1陰性患者を、オプジーボとヤーボイの併用療法群、オプジーボと化学療法の併用療法群、化学療法群に1対1対1に割り付けて評価した。 1739人が登録され、化学療法は組織型に基づいた白金系抗癌剤を含む2剤併用療法だった。EGFR変異とALK転座がある患者は除かれていた。 各投与群の用法用量は以下のとおり。 オプジーボとヤーボイ併用療法群：2週間おきにニボルマブ3mg/kg、6週間おきにイピリムマブ1mg/kgが投与された。 オプジーボ単剤療法群：2週間おきにオプジーボ240mgが投与された。 オプジーボと化学療法併用群：化学療法に加えて3週間おきにオプジーボ360mgが投与された。 パート1では、オプジーボとヤーボイ併用療法群について、2つの主要評価項目が設定されていた。1つは、PD-L1陽性患者における全生存期間（OS）で、パート1aに組み入れられた患者で評価された。もう1つは、PD-L1 発現の有無にかかわらず、TMBが高レベルの患者での無増額生存期間（PFS）で、パート1a、1bに組み入れられた患者で評価された。 TMBが評価可能だった1004人のうち、TMB高レベルは44％だった。 オプジーボとヤーボイ併用療法群と化学療法群のTMBが高レベルの患者299人、低レベルの患者380人で調べたところ、どちらでもPD-L1の発現陽性は71％だった。無作為化された全体の患者とTMBが評価可能だった患者の患者背景には差がなかった。 今回は、PD-L1の発現に関わらず、パート1から、オプジーボとヤーボイ併用療法群（583人）と化学療法群（583人）に割り付けられた患者を対象にした解析、TMBが評価可能だったオプジーボとヤーボイ併用療法群（330人）と化学療法群（349人）の患者を対象にした解析の結果が発表された。 試験のデータベースは2018年1月24日時点で一旦評価、最短観察期間が11.2カ月だった。 主要評価項目の1つであるTMB高レベル患者（オプジーボとヤーボイ併用療法群が139人、化学療法群が160人）での無増悪生存期間は有意にオプジーボとヤーボイ併用療法群が良好であった。病勢進行または死亡リスクを42%減少させた（ハザード比0.58（97.5％信頼区間：0.41-0.81）、p＝0.0002）。 さらに、PD-L1の発現や組織型などのサブグループで解析した場合も、オプジーボとヤーボイ併用療法群が良好であった。 一方、TMBが10mut/mb未満の患者においては、ハザード比1.07となり、化学療法群との間で差はなかった（ハザード比1.07（95％信頼区間：0.84-1.35））。 無作為化された患者全体（オプジーボとヤーボイ併用療法群が583人、化学療法群が583人）では、無増悪生存期間はオプジーボとヤーボイ併用療法群が良好であった。病勢進行または死亡リスクを17%減少させている（ハザード比は0.83（95％信頼区間：0.72-0.96））。 TMB高レベル患者における奏効率は、オプジーボとヤーボイ併用療法群が45.3％、化学療法群が26.9％、奏効期間中央値は、オプジーボと ヤーボイ併用療法群は医学統計学上未到達（95％信頼区間：12.2-NR）、化学療法群が5.4カ月（95％信頼区間：4.2-6.9）だった。1年治療奏効率はオプジーボとヤーボイ併用療法群が68％、化学療法群が25％だった。 TMB高レベル患者における全生存期間（OS）の予備的な結果は、21%の生存メリットを示し良い傾向にあるが、今回の発表時点では、医学統計学上有意な差は認められていない。（ハザード比が0.79（95％信頼区間：0.56-1.10））、生存中央値はオプジーボとヤーボイ併用療法群が23.0カ月、化学療法群が16.4カ月、1年OS率がオプジーボとヤーボイ併用療法群が67％、化学療法群が58％と、オプジーボとヤーボイ併用療法群が良い傾向にあった。 生存期間解析に関するデータベースロックは2018年3月15日で、最短観察期間が14.2カ月。化学療法群の31.3％（増悪した患者の38.3％）は次の治療で免疫チェックポイント阻害薬の投与を受けていた。 無作為化された患者全体のうち、安全性の評価が可能だったのは、オプジーボとヤーボイ併用療法群が576人、化学療法群が570人だった。 グレード3/4の治療関連副作用の発現率は、オプジーボとヤーボイ併用療法群が31％、化学療法群が36％だった。 皮膚反応（34%）、 内分泌系（23%）、消化器系（18%）、肝臓系（15%）、肺系（8%）、過敏症（4%）、腎臓系（4%）だった。全体で、治療に関連する死亡がオプジーボとヤーボイ併用療法群および化学療法群の両群の1%で報告された。 Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden（NEJM, April 16, 2018,　DOI: 10.1056/NEJMoa1801946） 文：前原　克章