2018年3月12日、医学誌『Journal of Clinical Oncology』にて2レジメンの治療歴のある進行性非小細胞肺がん患者に対する抗VEGF薬であるFruquintinib（HMPL-013）単剤療法のプラセボに対する有効性を検証した第II相試験（NCT02590965）の結果がShanghai Lung Cancer Center・Shun Lu氏らにより公表された。 本試験は、2レジメンの標準化学療法後に病勢進行した非小細胞肺がん患者（N=91人）に対して4週間を1サイクルとして1日1回Fruquintinib（HMPL-013）5mgを3週間投与し1週間休薬する群（N=61人）、又はプラセボを投与する群（N=30人）に2:1の割合で無作為に振り分け、主要評価項目として盲検下独立中央判定（BICR）による無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目として治験医師判定による無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、全生存期間（OS）、安全性を比較検証した国際多施設共同二重盲検下の第II相試験である。なお、両群とも最善の支持療法（BSC）を併用して実施している。 本試験に登録された患者背景は下記の通りである。年齢中央値はFruquintinib群54.3歳、プラセボ群55.4歳。性別はFruquintinib群で男性55.7％（N=34人）、女性44.3％（N=27人）、プラセボ群で男性40.0％（N=12人）、女性60.0％（N=18人）。ECOG Performance StatusはFruquintinib群でスコア0が6.6％（N=4人）、スコア1が93.4％（N=57人）、プラセボ群でスコア0が3.3％（N=1人）、スコア1が96.7％（N=29人）。 転移部位はFruquintinib群で1箇所23.0％（N=14人）、複数箇所77.0％（N=47人）、プラセボ群で1箇所13.3％（N=4人）、複数箇所83.3％（N=25人）。脳転移の有無はFruquintinib群で脳転移あり11.5％（N=7人）、脳転移なし88.5％（N=54人）、プラセボ群で脳転移あり13.3％（N=4人）、脳転移なし86.7％（N=26人）。EGFR遺伝子ステータスはFruquintinib群で変異型49.2％（N=30人）、野生型44.3％（N=27人）、不明6.6％（N=4人）、プラセボ群で変異型50.0％（N=15人）、野生型43.3％（N=13人）、不明6.7％（N=2人）。 前治療の種類はFruquintinib群でペメトレキセド（商品名アリムタ;以下アリムタ）+プラチナ系抗がん剤52.5％（N=32人）、ゲムシタビン（商品名ジェムザール;以下ジェムザール）+プラチナ系抗がん剤47.5％（N=29人）、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）37.7％（N=23人）、パクリタキセル+プラチナ系抗がん剤32.8％（N=20人）、パクリタキセル31.1％（N=19人）、アリムタ14.8％（N=9人）、ジェムザール1.6％（N=1人）、その他21.3％（N=13人）。 プラセボ群でアリムタ+プラチナ系抗がん剤46.7％（N=14人）、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）46.7％（N=14人）、ジェムザール+プラチナ系抗がん剤43.3％（N=13人）、パクリタキセル40.0％（N=12人）、パクリタキセル+プラチナ系抗がん剤33.3％（N=10人）、アリムタ10.0％（N=3人）、ジェムザール3.3％（N=1人）、その他23.3％（N=7人）。 上記背景を有する患者に対してFruquintinibまたはプラセボを投与した結果は下記の通りである。主要評価項目である盲検下独立中央判定（BICR）による無増悪生存期間（PFS）中央値はFruquintinib群3.8ヶ月（95％信頼区間:2.8-4.6ヶ月）に対してプラセボ群1.1ヶ月（95％信頼区間:1.0-1.9ヶ月）、Fruquintinib群で病勢進行または死亡のリスクが66％統計学的有意に減少（ハザードリスク比:0.34,95％信頼区間:0.20-0.57,P<0,001）した。 また、副次評価項目である治験医師判定による無増悪生存期間（PFS）も盲検下独立中央判定（BICR）による無増悪生存期間（PFS）と同様の結果であった。その他副次評価項目である客観的奏効率（ORR）はFruquintinib群16.4％（95％信頼区間:8.2％-27.1％）に対してプラセボ群0％（95％信頼区間:0％-10.0％）、Fruquintinib群で客観的奏効率（ORR）が16.39％（95％信頼区間:7.10％-25.68％,P=0.021）高率であった。 病勢コントロール率（DCR）はFruquintinib群70.5％（95％信頼区間:57.6％-80.8％）に対してプラセボ群16.7％（95％信頼区間:6.8％-34.3％）、Fruquintinib群で病勢コントロール率（DCR）が53.83％（95％信頼区間:36.25％-71.40％,P<0.001）高率であった。 全生存期間（OS）中央値はFruquintinib群7.7ヶ月に対してプラセボ群9.7ヶ月（ハザードリスク比:0.70,95％信頼区間:0.43-1.15,P=0.152）、3ヶ月全生存率（OS）はFruquintinib群90・2％に対してプラセボ群73.3％、6ヶ月全生存率（OS）はFruquintinib群67.2％に対してプラセボ群58.8％であった。 一方の安全性としてグレード1以上の治療関連有害事象（TRAE）発症率はFruquintinib群100％（N=61人）に対してプラセボ群90.0％（N=27人）、Fruquintinib群で高率であった。また、グレード3以上の治療関連有害事象（TRAE）発症率もFruquintinib群41.0％（N=25人）に対してプラセボ群20.0％（N=6人）、Fruquintinib群で高率であった。 Fruquintinib群で最も一般的に確認されたグレード3または4の治療関連有害事象（TRAE）はそれぞれ下記の通りである。高血圧8.2％（N=5人）、手足症候群4.9％（N=3人）、蛋白尿4.9％（N=3人）、倦怠感3.3％（N=2人）、下痢1.6％（N=1人）、口内炎1.6％（N=1人）、咳1.6％（N=1人）、体重減少1.6％（N=1人）、口腔粘膜疾患1.6％（N=1人）。 なお、減量した患者割合はFruquintinib群21.3％に対してプラセボ群16.4％、治療関連有害事象（TRAE）のために治療中止した患者割合はFruquintinib群9.8％（N=6人）に対してプラセボ群3.3％（N=1人）であった。 以上の第II相試験の結果よりShun Lu氏らは以下のように結論を述べている。”進行性非小細胞肺がん患者さんに対する三次/四次治療としての抗VEGF薬Fruquintinib（HMPL-013）単剤療法はプラセボよりも無増悪生存期間（PFS）を統計学的有意に改善し、忍容性もあることが本試験より示されました。” Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Phase II Study of Fruquintinib After Two Prior Chemotherapy Regimens in Chinese Patients With Advanced Nonsquamous Non‒Small-Cell Lung Cancer（DOI: 10.1200/JCO.2017.76.7145 Journal of Clinical Oncology - published online before print March 12, 2018）