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第42回OMCE 腎細胞がん セミナーレポート


  • [公開日]2019.07.31
  • [最終更新日]2019.07.31

講演タイトル:『腎細胞がん
演    者:三浦 裕司 先生(虎の門病院 臨床腫瘍科)
日    時:6月28日(金)
場    所:日本橋ライフサイエンスハブ8F D会議室

今月は、腎細胞がんをテーマにご来場頂きました。

クローズドセミナーであるため全ての情報は掲載できませんが、ポイントとなる情報をお伝えしていきます。

今回は腎細胞がんの基礎知識、治療薬(種類・メカニズム・歴史)、現状・今後の開発を中心にご講義頂きました。三浦先生がこの講義のために描いて下さったイラストと図を一部、ご紹介させて頂きながら、レポートをまとめさせて頂きます。

腎細胞がんの基礎知識

腎細胞がんの種類

腎細胞は、淡明細胞型・乳頭型・嫌色素型などがあり、一番多いのは淡明細胞型で70-80%を占めます。基本的には淡明細胞型というタイプを中心に開発が行われており、現存する科学的根拠のほとんどは、正確には淡明細胞型になります。

参考ページ:オンコロ「腎臓がん(腎細胞がん)の種類と分類」

転移がある方のリスク分類は2つあり、以前はMSKCCリスク分類でしたが、現在はIMDCリスク分類に変わりつつあります。因子の数で、予後良好・中間・不良(進行が速い)の3つに分かれます。この3つに合わせて、それぞれ「どんな治療が勧められるか」というガイドラインができています。

腎細胞がんの治療薬(種類・メカニズム・歴史)

腎細胞がんの治療薬の種類

[腎細胞がんで使用できる薬剤の種類]

腎細胞がんで使用できる薬剤は、大きく分けて3種類あります。その中で、免疫チェックポイント阻害剤も2種類に分けられます。

腎細胞がんの治療薬のメカニズム

淡明細胞型で一番多いメカニズムは以下です。

[腎細胞がん発症のメカニズム]

低酸素誘導因子(HIF)が増えると、VEGFという血管を増やしてしまいます(血管新生)。このメカニズムをどこかでブロックするというのが薬のメカニズムになります。

腎細胞がんの治療薬の歴史

腎細胞がん治療の歴史(一次治療)
最初はインターフェロンしかありませんでしたが、2007年に血管新生阻害剤が使えるようになり、2018年には免疫チェックポイント阻害剤を2つ組み合わせたコンビネーションが中間・不良の方にスーテントより良いという結果が出て、標準治療となりました。

また、2019年中にはインライタキイトルーダ、インライタとアベルマブが標準治療になるかもしれません。このおよそ10年間に沢山の治療法が開発され、一次治療でも免疫チェックポイント阻害剤を使う時代になってきました。

腎細胞がん治療の歴史(二次治療)
ニボルマブアフィニトールよりいいというデータがでて、承認され、二次治療を占めるようになりました。その他、レンバチニブやカボザンチニブなど、違うメカニズムを組み合わせた薬を使う事もあります。

腎細胞がんの治療の現状・今後の開発

腎細胞がんの治療の現状

腎細胞がん治療の現状(2019年6月)
一次治療では中間・不良の方はヤーボイとオプジーボ、良好の方はスーテントかボトリエントです。二次治療では、一次が効かなくなった時、多くはオプジーボもしくは残りの薬剤を順番に、副作用とのバランスを考えながら使用していきます。

腎細胞がん治療の近い未来は、インライタとキイトルーダ、もしくはアベルマブという薬がおそらく1年以内に出てきます。一次治療は中間・不良は3つの選択肢から選べるようになります。

オプジーボとヤーボイは国の添付文書の中で、一次にしか使えないと記載があります。もし、キイトルーダやインライタも同じような制限が付くと、二次治療で使えない可能性もあります。

では、たくさん新薬がでてきたが、どうやって使い分けるかというと、現在臨床でも困っている問題だそうです。まだ、答えは出ていませんが、薬の効果を考えてこれを組み合わせることでどんな効果が得られるか、何を狙ってかを考えて研究しているそうです。

免疫チェックポイント阻害剤はノーベル賞を受賞しましたが、何がノーベル賞に値したかというと、免疫チェックポイント阻害剤の2つの特徴のうち、「一度効くと長く効果が続く」という特徴です。

今迄の抗がん剤は一度効果があっても、何か月後にはまた戻ることもありました。ニボルマブは、一度効くと治ったかのように長く良い状態が続きます。

一方、もう一つの特徴として「効果のある人とない人がはっきり分かれる」というものがあります。この、効かない人をどう効く方に持ってい行けるかも研究されているそうです。

免疫チェックポイント阻害剤が効かない理由として、大きく分けて3つのステップがあります。その効かない理由に対して、それを解決するために、新しい薬を加えると、免疫チェックポイント阻害剤が効くかもしれない、というのが研究のコンセプトだそうです。

三浦先生は、本庶先生とノーベル賞を受賞したジェームズ・アリソン先生の元に留学をされていました。アリソン先生は、CTLA-4を開発し、がんを「治癒」したいという想いでヤーボイを開発しました。

PD1単独では効かなかったものも、ヤーボイにはCTLA-4を加えるとCD8T細胞という、がんを直接攻撃する働きのあるリンパ球が増えてくれることが分かりました。

CD8T細胞くんの働き方改革

ゲノムの時代は腎細胞がんにも来るのか?

6月に承認になった2つのパネル検査で、がんセンターが作成しているNCCオンコパネル(https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2019/0529/index.html)と、Foundation One(https://chugai-pharm.jp/pr/npr/f1t/index/)というものがあります。
これは、遺伝子変異に合わせて薬を使う、という個別化医療になります。

パネル検査の中の遺伝子変異の数がどれ位あるかカウントできるTMB(遺伝子変異量・・・Tumor Mutational Burden)も検出できます。
腎細胞がんでは様々な遺伝子変異を有しますが、そのほとんどががん抑制遺伝子であるという事が分かっています。

アクセルを踏むのがドライバー遺伝子の役割で、ブレーキは抑制遺伝子の役割になります。ブレーキが壊れると、がんが暴走し、進行します。

ドライバー遺伝子

ドライバー遺伝子は、エネルギーのようなもので、エネルギーがどんどん入るので、がんが増えます。これをブロックする薬は作りやすいですが、腎細胞がんはがん抑制遺伝子が壊れています。

一度ダメになったがん抑制遺伝子を復活させる薬の開発は難しく、よって腎細胞がんではプレシジョンメディシンは難しいかもしれません。

また、遺伝子変異数と呼ばれるTMBでは、免疫治療がよく効くと言われています。肺がんや悪性黒色腫は遺伝子変異数が多いですが、腎細胞がんは少ないです。なので、腎細胞では遺伝子変異数(TMB)を測っても効くか分かりません。

では、なぜ腎細胞がんは遺伝子変異数が少なくても免疫治療が効くのかというと、遺伝子変異の種類が違うためです。数は少ないですが、In/Del(インデル・・・遺伝学用語で塩基の挿入または欠損による遺伝的変異のこと)というものによって起こる遺伝子変異の数が多いことが分かっています。

NCCオンコパネルでは、このIn/Delを出してくれるので、腎細胞がんの方でパネル検査を受けたい方には、こちらが勧められると言えるかもしれません。

もう一つの遺伝子変異でPBRM1に関しては、免疫チェックポイント阻害剤が効きやすいというデータがあります。パネル検査は腎細胞がんでは難しいかもしれませんが、このIn/DelやPBRM1は免疫チェックポイント阻害剤が効きやすいかもしれません。

腎細胞がんは多彩な生物学でこれを解明することで、新しい薬が開発されてきました。この10年間、色んな薬が出てきたので、今後10年以内にも開発は進んでいくでしょう。そして、この10年で生存率が倍以上延びてきました。

先生は「今後、完治を目指した治療も目指せるのではないか、と開発しています。これからも患者さんの役に立てるように薬を出す手伝いができれば良いです。」と語り、締めくくりました。

質問コーナでは「腎細胞がんの再発について」「片側のみの部分切除で、その後どの位腎機能が下がるのか」などの質問が寄せられました。

「腎細胞がんの再発について」という質問には、腎細胞がんは特殊ながんで、5年・10年・15年経っても再発する方は少数だがいらっしゃいます(5,10%程)。そのため、長期にわたりフォローする必要があるそうです。

「片側のみの部分切除で、その後どの位腎機能が下がるのか」という質問に関しては、全摘すると機能は落ちますが、年齢にもよりますが部分切除では若い方ですと片側が大きくなるので、補う働きをします。
また、血管新生阻害剤を長年使うと、腎臓は血液が集まってできているので、5年程かけて機能が下がる副作用もあるそうです。

当日ご聴講された方々より、「治療薬に関して、自分の治療の方向が勉強できた」「手作り感(イラスト、図)があたたかみを感じさせてくれて、分かりやすかった」「主治医は忙しく、ゆっくり話を聞けないのでわかりやすい説明で知識が深まった」など、多くのご感想が寄せられました。

先生は最後に、研究者も社会に貢献しているというイメージを持ち、患者さんと研究者の相互理解が大切で、患者さんや社会の声を知るのは自分にためにもなる。そして、この熱意をもって臨床し・研究しているのを患者さんにも知って欲しいと仰いました。

難しい内容を様々な分かりやすい例とイラストで丁寧に説明して下さいました。三浦先生、ご参加された皆様、本当にありがとうございました。

2019年OMCEセミナースケジュール/お申込み

 

 

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第43回OMCE 食道がん セミナーレポート


  • [公開日]2019.07.31
  • [最終更新日]2019.08.23

講演タイトル:『食道がん』
演    者:加藤 健 先生(国立がん研究センター中央病院 消化管内科)
日    時:7月26日(金)
場    所:日本橋ライフサイエンスハブ8F D会議室

今月は、食道がんをテーマにご来場頂きました。

クローズドセミナーであるため全ての情報は掲載できませんが、ポイントとなる情報をお伝えしていきます。

今回は「食道がんの基礎知識と診断、食道がんの治療、食道がんで気を付ける事・かわりゆく食道がん」を中心にご講義頂きました。

食道がんの基礎知識と診断

食道がんの基礎知識

食道は消化するなどの機能はなく、食べたものを心臓や肺の邪魔にならないように胃まで通す働きがあります。位置関係はすぐ前が心臓、後ろが背骨という非常に狭い場所に通っています。更に左右には肺や大動脈・気管などがあります。

その為、この狭い食道にがんができると、すぐに大切な臓器に悪い影響を与えてしまいます。また、手術の際も胸を開けて肺や大動脈をよけて奥の方まで行かなければなりません。解剖学的な位置が、手術を難しくしています。

日本での食道がんの罹患数は10年で横ばいで、男女合わせて2万人程で死亡数は1万人程です。男女比は6:1で70歳前後の比較的高齢の男性に多く、世界では男性では6番目に多いがんで、東アジアや東アフリカに多いがんです。メジャーではありませんが、希少がんでもないという位置づけになります。

組織型は主に扁平上皮がん腺がんがあり、今回は日本で90%以上を占める扁平上皮がんについて話をすすめます。

リスク因子は主に飲酒・喫煙で腺がんのリスク因子にはバレット食道・逆流性食道炎・肥満があります。

禁煙と飲酒のクリニカルクエスチョン(臨床現場の中で生じる疑問)として、食道がんのガイドラインには「食道がん発生予防の観点から健常者が禁煙をすることを推奨するか」という問いに対しては「論文による科学的根拠が多数あるので、強く推奨する」。

「食道がん発生予防の観点から健常者が禁酒をすることを推奨するか」という問いに対しては「禁酒と食道がんリスク低下の関連は明らかではないが、飲酒により顔が赤くなる人は注意する(アルデヒド脱水素酵素という食道がん発がんリスク上昇については報告がある)」。

「食道がんを根治した患者に対して禁煙と禁酒の継続を推奨するか」という問いに対しては「再発や二次性がんの発生を下げる結果があるため、強く推奨する。」そうです。

食道がんの診断

がんの診断は、治療方針を決定するために行います。どんながんか見極め、どのくらい広がっているか、更に同じがんで同じ広がりでも本人の状態をみて治療方針が決定されます。

食道がんの随伴症状として、嚥下困難・しみる感じ・がんの炎症や粘膜の破壊による胸部・心窩部の痛みや不快感・がんが背骨側を圧迫する事による背部痛・咳・嗄声などがあります。

また、無症状も20%いらっしゃるそうです。これは、日本特有の事情で胃カメラのスクリーニングが発達していて、すぐに胃カメラができる環境がある為です。

これらの症状で耳鼻科を受診し、異常なく放置される事もあります。上部消化管内視鏡検査を受ける事をお勧めします。

[組織型と特徴]図を挿入

扁平上皮がんは主に中部から下部食道に生じやすく、腺がんの多くは食道胃接合部に生じやすくなります。近年、免疫チェックポイント阻害剤の登場で薬剤の効き方の違いも考えられています。

ステージごとの治療と目的は以下のようになります。

[それぞれの治療とその目的]図挿入

がんが早期で見つかるほど、治癒に繋がります。また、食道がんを早期から発見できる血液中マイクロRNA診断モデルを作成できる論文ができてきています。これは、リキッドバイオプシーと呼ばれ、血液でがんを診断できます。

感度、特異度も96%と優れていますが、これはまだ探索中で、次のステップで将来患者さんの手元に届けられるのではないかもしれません。

食道がんの治療

食道がんは様々な手法を組み合わせることで、1を2、3にしていく集学的治療のお手本だと言われています。
手術療法と放射線療法は局所療法で、化学療法は全身療法になり、これらを組み合わせる事でより効果が高められます。

食道がんの内視鏡治療は技術は進歩していますが、あくまで表在にとどまるがんに対する治療です。表面の粘膜を取っても、深部にまでがんが広がっている可能性があるため、追加で放射線をすることも有ります。

食道がんの手術療法は食道がんの部分だけではなく、転移している可能性のある胸部リンパ節も郭清します。食道切除後は食べ物が通る道が無くなるので、胃を引っ張り少し細くして繋げます。胃が無くなったような状態になるので、胃管再建をします。

低侵襲なアプローチとして、胸腔鏡下食道切除術は保険適用になっており、ロボット手術はより多関節でビデオアシストで治療ができます。外科の領域はかなり進歩しています。

食道がんの放射線治療は、大きく分けて2つの目的があります。1つは根治的照射で、がんの消失を目指します。がんの広がりが放射線を当てられる範囲にとどまっている場合に使用され、線量が多いのも特徴です。

もう1つは緩和的照射で、既にステージⅣでがんの浸潤に伴う痛みを取ったり、食事ができるように狭窄症状を改善させる事を目指します。

食道がんに対する化学療法は、21世紀に入りシスプラチン・ネダプラチン、2004年にドセタキセル、2011年にパクリタキセルが保険承認されたものの、現在までこれ以降の保険承認はありません。

新規薬剤の開発が中々進まない領域ですが、近年S-1やオキサリプラチンが保険償還(ほかの薬と同じように効果は認められた)されました。
また、胃・肺・大腸などのがん腫ではここ数年で分子標的薬遺伝子変異医療が進んできました。

しかし、食道がんでは治療標的になるような遺伝子変異が少ないという事がわかっています。一方で、腫瘍における、遺伝子変異率(遺伝子に変異が入っている割合)が高いので、免疫に対する反応が良いかもしれないと言われています。

食道がんにおいて、ニボルマブ(オプジーボ)の第Ⅱ相試験が行われました。奏効割合は20%位の患者さんのがんが20%以下に、半分くらいにならなくても、横ばいになったのは4-5割です。

食道がん二次治療において、タキサン系薬剤との比較において、オプジーボは優位に生存期間を延長しました。今年5月にオプジーボは承認申請を行い、今審査中です。来年使用できる可能性があります。

ステージごとの治療法は、次のようになります。
[食道がん治療のまとめ]図挿入

ステージⅠにおいて、食道温存療法(化学放射線療法)は食道切除療法(手術療法)と同程度の治療効果が期待できます。しかし、3年無再発でいうと、温存療法では再発の可能性はありますが、その後の治療により、死亡まではいかず、長期生存が可能となります。

ステージⅡ、Ⅲは、標準治療は術前治療+手術ですが、手術を希望しない患者さんは化学放射線療法という選択肢もあります。

ステージⅣは、ⅣAで

食道がんで気を付ける事・かわりゆく食道がん

食道がんで気を付ける事

かわりゆく食道がん

先生は「」と語り、締めくくりました。

質問コーナでは「食道がんでもHPVやピロリ菌は関与するか」「ダンピング症状で苦しいが、いつまで続くか。どうすれば良いか」「食道がんで期待できそうな臨床試験はあるか?分子標的薬はあるか?」などの質問が寄せられました。

「」という質問には、腎細胞がんは特殊ながんで、5年・10年・15年経っても再発する方は少数だがいらっしゃいます(5,10%程)。そのため、長期にわたりフォローする必要があるそうです。

「片側のみの部分切除で、その後どの位腎機能が下がるのか」という質問に関しては、全摘すると機能は落ちますが、年齢にもよりますが部分切除では若い方ですと片側が大きくなるので、補う働きをします。
また、血管新生阻害剤を長年使うと、腎臓は血液が集まってできているので、5年程かけて機能が下がる副作用もあるそうです。

当日ご聴講された方々より、「治療薬に関して、自分の治療の方向が勉強できた」「手作り感(イラスト、図)があたたかみを感じさせてくれて、分かりやすかった」「主治医は忙しく、ゆっくり話を聞けないのでわかりやすい説明で知識が深まった」など、多くのご感想が寄せられました。

先生は最後に、研究者も社会に貢献しているというイメージを持ち、患者さんと研究者の相互理解が大切で、患者さんや社会の声を知るのは自分にためにもなる。そして、この熱意をもって臨床し・研究しているのを患者さんにも知って欲しいと仰いました。

難しい内容を様々な分かりやすい例とイラストで丁寧に説明して下さいました。三浦先生、ご参加された皆様、本当にありがとうございました。

2019年OMCEセミナースケジュール/お申込み

 

 

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