ホルモン受容体陽性（HR+）HER2陰性（HER2-）進行乳がん PI3Kα選択的阻害剤アルペリシブとフルベストラント併用療法が有効性を示す SOLAR-1試験 #LBA3 10月19日から23日までドイツのミュンヘンで開催されているESMO2018でアルファ特異的ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ（PI3K）阻害剤アルペリシブを用いたホルモン受容体陽性（HR+）HER2陰性（HER2-）進行乳がんの臨床試験結果が報告された。 ホルモン受容体陽性乳がん患者の約40％がPIK3CA突然変異を有し、PI3キナーゼ経路を活性化し、がんの進行および内分泌療法に対する耐性をもたらす。 アルペリシブ（BYL719）は、α特異的な経口PI3K阻害剤である。 PI3-キナーゼのαアイソフォームは、乳がんにおいて変異していることがわかっており、これまでのPI3K阻害剤は4つのアイソフォーム（α、β、γ、δ）をすべて標的としていたため、毒性が非常に高かった。アルペリシブを用いた第1相試験は有望な効力および管理可能な安全性プロファイルを示した。 フェーズ3、SOLAR-1試験では、閉経後女性572人、ホルモン受容体陽性、HER2陰性進行乳がんで男性も含め無作為化された。341名は、腫瘍組織を分析した際、PIK3CA突然変異を有した。 患者は良好な状態（ECOGの状態は≦1）であり、1つ以上治療歴のあるホルモン療法を受けていたが、進行後の化学療法治療歴のない患者が組み入れられた。 患者は、アルペルシブ経口（300mg/日）またはプラセボ+筋注フルベストラント（500mg/28日毎および1日目/15日目）にランダム化された。 主要評価項目は、腫瘍組織で検出されたPIK3CA突然変異を有する患者で、無増悪生存期間（PFS）とされた。 結果は、プラセボ群と比較して、アルペリシブにランダム化されたPIK3CA突然変異を有する患者においてPFSがほぼ2倍長いことを示した。 無増悪生存期間中央値は、アルペリシブ群で11.0ヶ月、プラセボ群では5.7ヶ月であった（ハザード比=0.65）。 全奏効率はプラセボ/フルベストラント群16％に対し、測定可能なPI3KCA突然変異進行乳がん（262名）の患者の3分の1（36％）がアルペリシブ+フルベストラントに奏効を示した。 一方で、PI3KCA突然変異を伴わない患者における無増悪生存期間は、両群の差は認められなかった。 アルペリシブの副作用の中で最も高頻度のものは高血糖であり、その他悪心、食欲不振および発疹の頻度も高いが管理可能であるとされた。 さらに生活の質に影響を及ぼすと予想される毒性や重大な毒性は認められなかった。 本試験を発表したアンドレ氏は、「この研究は患者の腫瘍ゲノムプロフィール、特にPI3KCA突然変異に基づく治療が結果を改善できることを示す最初の臨床試験として、乳がんの臨床ゲノミクスの扉を開く」と述べた。 Targeting specific genomic mutation in breast cancer improves outcomes, first study shows [ESMO 2018 Press Release]